Chetoni - AntiDiabeticMeds

Indice

I chetoni sono acidi solubili in acqua prodotti principalmente nel fegato in un processo chiamato chetogenesi. I chetoni vengono prodotti quando c’è substrato dalla lipolisi, principalmente l’ossidazione degli acidi grassi. La lipolisi può coinvolgere i lipidi dietetici nel tratto digestivo, i lipidi circolanti nel sangue e i lipidi immagazzinati nel tessuto adiposo o nel fegato (1). La produzione di chetoni avviene per creare energia per il corpo, cioè in caso di fame, durante allenamenti intensi quando le riserve di glicogeno sono esaurite e con il diabete autoimmune, quando non c’è abbastanza insulina.

I chetoni sono una fonte di energia importante, che alcune cellule del corpo possono utilizzare come energia. Il cervello e il sistema nervoso centrale (SNC) sono le parti in cui la regolazione della glucosio è critica. Un cervello umano adulto e il SNC necessitano di ~120 grammi di glucosio al giorno. Se come adulto si mangiano meno di ~100 grammi di carboidrati al giorno, il corpo produrrà chetoni per particolarmente il cervello e il SNC (2). È un mito che il cervello dipenda dal glucosio e non possa utilizzare i chetoni come energia, ma le eventuali conseguenze a lungo termine di essere in chetosi, mangiando costantemente pochi carboidrati e utilizzando i chetoni come principale fonte di energia, sono sconosciute. Come scrivo nel capitolo “glucosio” qui sopra (3), il glucosio è ancora visto come la principale fonte di energia nella scienza, particolare se si ha il diabete autoimmune.

Cosa sono i Chetoni

Ci sono tre corpi chetonici: beta-idrossibutirrato (3HB), acetoacetato e acetone (Lori Laffel in uno dei centri di diabete più antichi e grandi, Joslin, ha un vecchio ma ottimo e completo articolo 4). Quest’ultimo è ciò che potrebbe dare un respiro specifico se si è in chetosi o chetoacidosi. Si prega di notare che c’è un comune fraintendimento che esista un “chetone da fame” specifico, non è come visto sopra. Quel nome deriva dalla condizione o situazione quando i chetoni sono stati prodotti. Non esiste un chetone innocuo, ma i chetoni non portano automaticamente a una condizione potenzialmente letale. Non contraddittorio. I chetoni possono essere misurati nelle urine, dove viene rilevato l’acetoacetato, e nel sangue, dove si misura il 3HB. Il 3HB è più affidabile da misurare poiché mostra l’attuale livello di chetoni, nelle urine c’è un ritardo naturalmente. Per i soggetti non diabetici non c’è molto di cui preoccuparsi riguardo ai chetoni.

Chetoni e Diabete

Alti livelli di chetoni possono essere prodotti quando si ha il diabete per vari motivi, comunemente si fa riferimento a una carenza insulinica assoluta o relativa. La carenza insulinica assoluta significa naturalmente avere un alto livello di zucchero nel sangue (come ho scritto riguardo all’iper glicemia sopra non necessariamente porta a chetoni) e la carenza insulinica relativa quando, per esempio, si ha un livello normale di zucchero nel sangue ma a causa di una fame (conscia o inconscia), un allenamento intenso, un virus o un’insufficiente quantità di carboidrati. La carenza insulinica relativa in effetti significa che l’insulina è sufficientemente efficace per mantenere lo zucchero nel sangue nel target, ma poiché l’insulina ha molti compiti (vedi capitolo insulina 5), non è sufficiente per garantire che la produzione di chetoni sia sotto controllo. Non sappiamo esattamente perché questo possa accadere, ma ci sono alcune grandi ipotesi, più sotto.

DKA

La chetoacidosi diabetica, DKA, è una condizione potenzialmente letale trattata in ospedale. Aumenti incontrollati dei chetoni possono portare a una DKA per vari motivi (6, 7, 8). La causa principale è però la mancanza di insulina. La DKA si sviluppa nell’arco di diverse ore ma può accadere più rapidamente. In condizioni normali i diversi chetoni vengono prodotti in un rapporto di 1:1, ma si prega di notare, riguardo alla misurazione nelle urine o nel sangue, che se si hanno chetoni elevati il rapporto può aumentare fino a 10:1 a favore del 3HB (4), il chetone che può essere rilevato solo nel sangue. Gli utenti di pompe sono più inclini alla DKA poiché sono più vulnerabili a causa dell’uso di un solo tipo di insulina e distribuzione, la pompa utilizza la stessa insulina sia come basale che come bolus. Ciò non significa che gli utenti di pompe sviluppino una DKA ogni settimana, ovviamente, ma il rischio è maggiore.

DKA può accadere anche alle persone con diabete di tipo 2, ma la prevalenza non è così alta come per il diabete autoimmune. La mortalità per DKA varia tra paesi/regioni. I sintomi caratteristici per un DKA sono simili a quelli alla diagnosi:

sete eccessiva
minzione frequente
estrema stanchezza
vertigini
vista offuscata
nausea e vomito
dolore addominale
mal di testa
respirazione di Kussmaul, iperventilazione
alito acetone

Le raccomandazioni sono leggermente diverse nei paesi. In Svezia, ci viene raccomandato di contattare il nostro fornitore di assistenza sanitaria o il pronto soccorso se i chetoni misurati nel sangue sono superiori a 3 mmol, indipendentemente dal livello di glucosio. ADA afferma (9); “La chetoacidosi (DKA) è pericolosa e seria. Se hai uno dei sintomi sopra, contatta IMMEDIATAMENTE il tuo fornitore di assistenza sanitaria, o recati al più vicino pronto soccorso del tuo ospedale locale.” NHS afferma (7); “Recati immediatamente al tuo più vicino pronto soccorso (A&E) se pensi di avere DKA, specialmente se hai un alto livello di chetoni nel sangue o nelle urine. DKA è un’emergenza e deve essere trattata in ospedale immediatamente. Chiama la tua equipe diabetologica o il tuo medico di famiglia il prima possibile se non sei sicuro di aver bisogno di assistenza d’emergenza – per esempio:

il tuo livello di zucchero nel sangue o di chetoni è alto o sta aumentando nel tempo, ma non ti senti male
ti senti male, ma il tuo livello di zucchero nel sangue o di chetoni è normale o è solo un po’ più alto del solito”

Cetoacidosi euglicemica

Una cetoacidosi con zucchero nel sangue normale, o vicino alla normalità, è chiamata cetoacidosi euglicemica (euDKA), o normoglicemica. Fu descritta per la prima volta nel 1973 in pazienti con diabete autoimmune da Munro et al (10), e la definizione è leggermente cambiata da allora. È una condizione rara e la stragrande maggioranza dei DKA sono con deficit assoluto di insulina e alta glicemia. Un euDKA può per esempio essere causato da digiuno, virus calici, vomito dovuto a gastroparesi, gravidanza, diverse malattie (cioè cirrosi), inibitori SGLT2 (farmaci per il diabete di tipo 2 11) così come con diabete autoimmune, insufficiente quantità di carboidrati.

Poiché la dieta a basso contenuto di carboidrati ha suscitato un certo interesse in Svezia negli ultimi anni, alcuni rapporti di caso sono circolati tra i gastroenterologi, che mostrano pazienti in cui un euDKA è indotto da un basso apporto di carboidrati. Questo ha portato il Swedish Diabetology Association ad avvisare ufficialmente i pazienti di non ridurre troppo i carboidrati (non sotto 100 grammi al giorno per un adulto), specialmente per i bambini. Poiché è una complicazione rara e molti dei pazienti si sentono piuttosto bene fino all’escalation della produzione di chetoni e alla riduzione del valore di pH nel tardo processo, è abbastanza facile perdere la diagnosi. Al pronto soccorso vengono misurati particolarmente chetoni ed eccesso di base.

Scienza e fisiologia eudka – spiegazione più profonda

Ci sono un certo numero di possibili spiegazioni per cui un euDKA può accadere, ma non sappiamo esattamente perché. Gli studi sono purtroppo pochi. Prima una teoria che significa che l’insulina è insufficiente per inibire la lipolisi e la chetogenesi:

”L’insulina e gli ormoni controregolatori sono regolatori critici della velocità della lipolisi, e il declino dei livelli di insulina ha probabilmente influenzato alcuni dei cambiamenti che abbiamo osservato. Anche se è evidente che i livelli di insulina sufficienti a mantenere l’euglicemia durante un digiuno erano inadeguati per sopprimere la lipolisi e la chetogenesi (come suggerito dai livelli elevati di chetoni nello stato di digiuno al basale), i livelli di insulina non differivano in modo significativo tra le due condizioni sperimentali.”

“Anche se alcuni hanno suggerito un ruolo per il glucagone nella stimolazione della lipolisi, l’aumento del glucagone sierico nel nostro studio era relativamente ridotto. Sebbene il decorso temporale dell’elevazione del glucagone sierico nello stato di digiuno corrispondesse al picco della lipolisi, la mancanza di una correlazione simile nello stato postprandiale rende improbabile che le decompensazioni osservate nel metabolismo lipidico fossero dovute principalmente al glucagone.” (12)

Un’altra teoria proviene dalla vecchia tesi “il glucosio è necessario per bruciare efficacemente i grassi”. Infatti, credo che questo sia parzialmente ciò che vediamo anche nello studio sopra. Il ciclo TCA (ciclo acido tricarbossilico, o ciclo di Krebs o ciclo dell’acido citrico) è un processo metabolico a otto fasi che si verifica nella maggior parte delle piante, animali, funghi e batteri. È dove le cellule viventi scompongono le molecole in presenza di ossigeno per ottenere l’energia necessaria per crescere e dividersi. È ben definito da molti anni. Il documento di Lori Laffel:

“Per entrare nel ciclo dell’acido citrico, l’acetil CoA prima si condensa con l’ossalacetato. L’ossalacetato deriva dal piruvato durante la glicolisi. Pertanto, è essenziale avere un livello di glicolisi che fornisca sufficiente ossalacetato per condensarsi con l’acetil CoA. Se i livelli di glucosio diventano troppo bassi (ad es. durante il digiuno o bassi livelli di insulina nel diabete), allora l’ossalacetato viene utilizzato preferenzialmente nel processo della gluconeogenesi, invece di condensarsi con l’acetil CoA. L’acetil CoA viene poi deviato verso la formazione di corpi chetonici.”

“Nel fegato dei pazienti con DKA attiva, la mancanza efficace di insulina e i livelli elevati di ormoni controregolatori si combinano per ostacolare la reesterificazione degli acidi grassi liberi (FFA), ossia per ostacolare la sintesi lipidica epatica, e per catalizzare i processi mediante i quali gli FFA vengono trasportati nei mitocondri e successivamente convertiti in corpi chetonici. Il trasporto degli FFA nei mitocondri epatici è potenziato da riduzioni mediate dal glucagone del malonil-CoA citosolico, che rimuove l’inibizione della carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1). Il malonil-CoA inibisce competitivamente la CPT1, l’enzima che trasporta l’acetil CoA attraverso le membrane mitocondriali epatiche. All’interno dei mitocondri, l’acetil CoA normalmente subisce beta-ossidazione per formare acetil CoA, e l’acetil CoA è a sua volta deviate nel ciclo dell’acido tricarbossilico. Nella DKA, tuttavia, l’enorme fornitura di acidi grassi liberi e la carenza di ossalacetato sovrastano questi normali percorsi biochimici. Quando ciò si verifica, quantità eccessive di derivati degli acidi grassi liberi vengono ossidate per formare corpi chetonici, e grandi quantità di 3HB e AcAc vengono rilasciate nel sangue.” (4)

In presenza di ampio carburante carboidrato, c’è abbondanza di ossalacetato per reagire con l’acetil-CoA, il che significa che l’acetil-CoA può facilmente entrare nel ciclo TCA e generare ATP tramite fosforilazione ossidativa. Tuttavia, in un ambiente povero di glucosio, troppo ossalacetato viene deviato nella gluconeogenesi e l’acetil CoA viene convertito in corpi chetonici. Quindi, dove si trova il limite individuale preciso quando il ciclo TCA funziona nel diabete autoimmune, l’insulina inibisce la chetogenesi e la lipolisi senza chetoni elevati? Non lo sappiamo.

La terza teoria e più convincente e logica è il modo in cui somministriamo insulina. In un individuo sano, l’impatto degli ormoni prodotti nel pancreas sul fegato è enorme grazie alla vena porta, una delle vene più grandi del corpo. La logica qui è che la principale differenza tra noi con diabete autoimmune e individui sani, è l’assoluta deficienza di insulina e la somministrazione sottocutanea di insulina esogena. L’insulina prodotta in un individuo sano ha un’autostrada per il fegato. Sappiamo da molti anni che l’insulina ha molti compiti, principalmente sul fegato, e uno studio rivoluzionario e frequentemente citato del 2005 ha mostrato che fino a oltre l’80% dell’effetto dell’insulina potrebbe essere sul fegato. L’insulina somministrata sottocutaneamente non raggiunge il fegato come l’insulina endogena, questo studio dice che 30-40% lo fa. Anche se difficile da studiare, ha senso considerando la fisiologia del sistema portale epatico rispetto alla circolazione sistemica e al nostro modo di somministrare insulina. Ciò significa che l’insulina endogena influisce principalmente sul fegato e sul sistema portale, mentre l’insulina esogena influisce principalmente sul sistema circolatorio.

Ci sono alcuni casi riportati di euDKA, qui uno di Thawabi e Studyvin; “Euglycemic Diabetic Ketoacidosis, a Misleading Presentation of Diabetic Ketoacidosis”. Conclusione: “L’euglicemico DKA è di solito osservato in pazienti altrimenti sani con diabete mellito di tipo 1 che hanno un’assunzione ridotta di carboidrati in presenza di un’adeguata idratazione e di un certo grado di assunzione di insulina. Il riconoscimento di questa entità da parte del fornitore di emergenza è cruciale quando i pazienti con DM1 si presentano con un quadro di DKA, indipendentemente dal loro livello di zucchero nel sangue.” (15)

Un altro caso, “Starvation-induced True Diabetic Euglycemic Ketoacidosis in Severe Depression”: 16.

Nel diabete di tipo 2, si osservano alti livelli di glucagone in alcuni soggetti. Questo potrebbe contribuire a un DKA nel diabete di tipo 2: “Il ruolo del glucagone nello sviluppo della chetoacidosi diabetica avviene attraverso la soppressione dei livelli di malonil coenzima A (CoA). Il malonil CoA è un inibitore della carnitina palmityltransferasi (CPT-I), un enzima che catalizza il passaggio determinante nella traslocazione degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale per l’ossidazione beta; pertanto, il malonil CoA è un inibitore della chetogenesi.” (17)

Primavera 2018 abbiamo avuto due casi riportati di euDKA in Svezia, in pazienti con diabete di tipo 2. Uno trattato con inibitori SGLT2 e uno con metformina, entrambi con dieta a basso contenuto di carboidrati. Anche se SGLT2 in un caso, gli operatori sanitari affermano che la dieta ha indotto l’euDKA. Presentato in una rivista medica svedese, solo un riepilogo molto breve in inglese, 18.

DIETA

Le persone che seguono un qualche tipo di dieta a basso contenuto di carboidrati tendono a dire ad altri che c’è una differenza tra ketosis e ketoacidosis. È un argomento fallace. Il problema per noi con la condizione diabete autoimmune, e qualche persona con diabete di tipo 2, è che il margine tra ketosis e ketoacidosis può essere minimo. Di solito lo chiamo “roulette russa”. Nonostante sia una condizione rara, è comunque potenzialmente letale.

Non sappiamo esattamente perché questa condizione molto rara possa verificarsi, e non possiamo dire chi svilupperà eventualmente un euDKA o meno. Ma con il diabete autoimmune è facile evitarlo e se non si mangiano abbastanza carboidrati, dobbiamo monitorare i chetoni, preferibilmente nel sangue. Potrebbe essere una combinazione delle teorie sopra menzionate.

I portavoce più popolari della dieta a basso contenuto di carboidrati in Svezia sono molto aperti riguardo al fatto che la dieta possa causare una riduzione delle riserve di glicogeno, il che con il diabete insulinodipendente può essere salvavita nella controregolazione di un’ipoglicemia. Ci sono evidenze che l’iniezione di glucagone possa avere meno effetto se ci si adatta a una dieta a basso contenuto di carboidrati, un piccolo ma interessante studio dalla Danimarca 19. Ultimo ma non meno importante, non conosciamo i possibili effetti a lungo termine della dieta chetogenica e in particolare l’impatto dell’LDL-C. Le malattie cardiovascolari sono la causa di morte più comune per ogni tipo di diabete. Non ci sono scorciatoie 20, 21, 22.

euDKA è avvenuto in persone senza diabete, ma ciò è estremamente raro. Sembra che ci siano sette segnalazioni di casi in donne in allattamento, con diversi fattori di spinta verso euDKA. Questo caso ha attirato l’attenzione in Svezia poiché si tratta di un individuo in allattamento e sano, dove il basso contenuto di carboidrati era lo stressor 23.

Ascolta un dietista registrato se hai l’opportunità e personalizza la pianificazione dei pasti. Non siamo robot, e la comorbidità è comune tra le persone con diabete, il che può rendere più difficile trovare un metodo che funzioni a lungo termine. Le raccomandazioni nutrizionali per le persone con diabete sono, almeno in Svezia, basate sulle stesse per le persone in generale. È anche importante ricordare che la depressione e altri disturbi psichiatrici sono molto più comuni nelle persone con diabete rispetto agli individui sani.

Non ci sono studi di alta qualità con basso contenuto di carboidrati nel diabete autoimmune, il che sarebbe stato interessante in passato. Siamo sull’orlo di un cambiamento di paradigmi con la tecnologia, non che tutti avranno automaticamente accesso. Ma se si ottiene accesso, ci sono ancora meno motivi per provare, “la fretta fa gli scarti”.

Bambini e diete a basso contenuto di carboidrati

È ben noto che i bambini hanno una riserva di glicogeno relativamente più piccola nel fegato. Lori Laffel scrive nell’articolo sopra (4):

“I bambini di questa età sono quindi più suscettibili alla chetosi fisiologica a causa delle loro riserve epatiche di glicogeno diminuite e del loro sistema nervoso centrale proporzionalmente più grande rispetto agli adulti….”.

La chetosi non è DKA, ma il margine diventa inesistente se si hanno costantemente chetoni a pochi mmol. Sappiamo anche che i carboidrati sono essenziali nei bambini in crescita. Nel 2017, uno studio proveniente da Australia e Nuova Zelanda condotto da Carmel et al ha attirato molta attenzione; “Endocrine and metabolic consequences due to restrictive carbohydrate diets in children with type 1 diabetes: An illustrative case series”, 24. L’adozione di una dieta a basso contenuto di carboidrati nei bambini ha impattato la crescita e i fattori di rischio cardiovascolare con potenziali sequelae a lungo termine. Le malattie cardiovascolari sono la causa più comune di morte per tutte le forme di diabete.

Come detto sopra, gli HCP avvertono di ridurre eccessivamente l’assunzione di carboidrati con il diabete, in particolare il diabete autoimmune. Per i bambini con diabete autoimmune c’è un rischio ancora più alto. Cerca di trovare un modo migliore per gestire la malattia insieme al tuo team di assistenza sanitaria per il diabete.

Diete a basso contenuto di carboidrati in Italia

In Italia, c’è un crescente interesse per le diete a basso contenuto di carboidrati (LCD) per gestire il diabete, in particolare il diabete di tipo 2 (T2D).

La ricerca indica che le diete a basso contenuto di carboidrati possono essere più efficaci delle diete mediterranee tradizionali nella promozione della perdita di peso e nel miglioramento della salute metabolica in pazienti in sovrappeso o obesi con T2D. Uno studio ha mostrato miglioramenti significativi nei livelli di glucosio nel sangue, nei profili lipidici e nei parametri metabolici complessivi dopo 16 settimane di dieta a basso contenuto di carboidrati.

L’assunzione ideale di carboidrati per le persone con diabete può variare. Molti esperti suggeriscono di limitare l’assunzione giornaliera di carboidrati a meno di 130 grammi, mentre alcuni sostengono limiti ancora più bassi (20-50 grammi) per ottenere un migliore controllo glicemico. L’American Diabetes Association supporta piani pasto personalizzati che considerano le preferenze alimentari individuali e gli obiettivi metabolici. Sebbene le diete a basso contenuto di carboidrati possano dare benefici a breve termine, mantenere questi risultati a lungo termine rimane una sfida. L’adesione a una dieta mediterranea meno restrittiva può essere più sostenibile per molte persone, poiché fornisce comunque significativi benefici per la salute senza le rigide limitazioni di una dieta chetogenica.

Contesto Italiano e Approcci Dietetici

Dieta Mediterranea Chetogenica Italiana: Un approccio nuovo che combina la dieta mediterranea con principi chetogenici è stato esplorato in Italia. Questa dieta riduce significativamente l’assunzione di carboidrati a meno di 50 grammi al giorno, incorporando cibi tradizionali mediterranei, con l’obiettivo di migliorare il controllo gluco-metabolico e la composizione corporea.

I professionisti sanitari italiani raccomandano spesso le LCD come parte di un piano di gestione complessivo per il diabete, sottolineando l’importanza di consultare i team sanitari quando si apportano modifiche dietetiche. Questo garantisce che le scelte alimentari siano in linea con le esigenze e le preferenze di salute individuali.

Una dieta sana a basso contenuto di carboidrati dovrebbe concentrarsi su alimenti ricchi di nutrienti come verdure non amidacee, noci, semi e quantità moderate di proteine. Questo approccio non solo aiuta a gestire i livelli di zucchero nel sangue, ma supporta anche la salute generale.

Per gli individui con diabete in Italia che considerano una dieta a basso contenuto di carboidrati, è consigliabile lavorare a stretto contatto con i professionisti della salute per personalizzare i piani dietetici che soddisfano gli obiettivi di salute personale garantendo al contempo un’adeguatezza nutrizionale. L’integrazione dei principi dietetici mediterranei con le strategie low-carb sembra promettente per una gestione efficace del diabete.

Riferimenti:

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